实验￨水蛭治疗肾病的应用

慢性肾脏病具有久病、难治、进展等特点，正如叶天士认为疾病“初为气结在经，久则血伤入络，辄仗蠕动之物松透病根，久则邪正混处其间，草木不能见效，当以虫蚁疏逐”。临床也常常需要使用虫类药物治疗慢性肾脏病。虫类药物多具有血肉有情、走窜通达、破血行血、疏逐搜剔、化痰散结特点。水蛭是一种常用破血的虫类药物，已经广泛用于肾脏病治疗，但是由于其代谢特点在使用时需要注意一些细节。

 

水蛭属于中药虫类药范畴，最早记载于《神农本草经》并认为其“主逐恶血、瘀血、月闭、破血瘕积聚、利水道。”《本草纲目》载水蛭：“咸走血，苦胜血。水蛭之咸苦，以除蓄血，乃肝经血分药，故能通肝经聚血”。《本草经百种录》认为“水蛭最喜食人之血，其性又迟缓善入，迟缓则生血不伤，善入则坚积易破，借其力以攻积久之滞，自有利而无害也”。水蛭性苦味咸平，有毒，入肝、膀胱经，功用破血瘀、散积聚、通经脉、利水道，临床用治蓄血、癥瘕、积聚、妇女经闭、干血成痨、跌扑损伤、云翳等症。而无瘀血停聚、体弱血虚、孕妇忌服。

在现代药学发现肝素之前，水蛭素一直是临床应用的唯一抗凝剂。大量临床及药理学研究表明[1]，水蛭素是目前有效、安全的凝血酶抑制剂。它可以降低凝血过程中血纤维蛋白肽A 的减少速度，抑制凝血酶水解纤维蛋白原形成纤维蛋白。水蛭素高效特异性与凝血酶结合[2]，从而使凝血酶失去裂解纤维蛋白原为纤维蛋白的能力，进而阻滞纤维蛋白的凝固，同时抑制凝血酶催化的止血反应以及凝血酶诱导的血小板反应，最终达到抗凝的目的。水蛭主要活性成分水蛭素效果明显而副作用少。其临床作用有抗血栓形成、降血脂、改变血液流变性、抗炎、抗增殖及纤维化、改善缺氧状态、保护血管内皮细胞等。水蛭素尤其适用于肝素诱导的血小板减少。人类合成的水蛭素如来匹卢定(lepirudin)、地西卢定(desirudin)、比伐卢定(Bivalirudin) 已经美国FDA 的认证，并在临床得到广泛使用。

天然水蛭素是一条含65或66个氨基酸残基组成的单链多肽[3]，分子量为7kD，其N末端有3对二硫键，使肽链绕叠成密集形核心环肽结构，对蛋白结构起稳定作用。其N末端含活性中心，能识别凝血酶碱性氨基酸富集位点，并与之结合。天然水蛭素第63位的酪氨酸残基被硫酸化，而重组水蛭素没有这个特殊的结构，因此后者抗凝比活性有所下降。水蛭素肽链中部有一个由Pro-Lys-Pro组成的特殊序列，不被一般蛋白酶降解，这有助于维持水蛭素分子的稳定性并引导水蛭素分子以正确的方向与凝血酶分子结合。